Rimegepant - бул патенттелген ооз аркылуу ажыроочу таблетка технологиясын колдонгон дүйнөдөгү жалгыз CGRP рецепторунун антагонисти жана курч шакый кармашын дарылоо жана алдын алуу үчүн колдонула турган дүйнөдөгү биринчи дары.
2020-жылдын 27-февралында АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) Nurtec® ODT бренди астында ремдесивир паникол сульфат таблеткаларын сатууга уруксат берди.
Бүгүнкү күнгө чейин, активдүү фармацевтикалык ингредиент болгон ремепириддин негизги синтетикалык жолдору - бул баштапкы өндүрүүчү Bristol-Myers Squibb тарабынан ачылган эки жол, алар (6S,9R)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H-баштапкы зат катары циклогептатриенепиридин-5-он (1-кошулма).
1-жол: Ремегапан алты баскычтуу реакция аркылуу даярдалат, ал башка нерселердин катарында төмөнкүлөрдү камтыйт: кетон тобун натрий борогидриди менен калыбына келтирүү, гидроксил тобун трифенилфосфин жана N-хлорсукцинимид менен хлордоо, хлор атомун натрий азиди менен алмаштыруу, тетрабутиламмоний фториди менен дессилонизацилоо, азид тобун триметилфосфин менен бириктирүү жана калыбына келтирүү. Жол төмөндө көрсөтүлгөн (3-сүрөт):
2-жол: 1-кошулманы баштапкы материал катары колдонуп, ремепам үч этап менен синтезделет (тетраизопропоксититандын, алюминий оксидинин жана палладийдин көмүртек менен бир этаптуу реакциясы 2a негизги аралык затты алуу үчүн, коргоодон ажыратуу 2b негизги аралык затты алуу үчүн жана кошулуу). Жол төмөндө көрсөтүлгөн (4-сүрөт):
Структуралык формуладан көрүнүп тургандай, активдүү фармацевтикалык ингредиент Ремегапан молекуласынын үч хиралдык борбору бар. Циклогептандын 5-позициясында хиралдык аминди түзүү активдүү фармацевтикалык ингредиентти өндүрүүнү масштабдоо үчүн олуттуу кыйынчылык жаратат. Андан аркы изилдөөлөр 2a/2b негизги аралык заттардын синтез процессин жакшыртууга багытталат.
CN114957247A патентинде 2a/2b негизги аралык продуктуларды даярдоо ыкмасы сүрөттөлөт: 3a кошулмасын баштапкы материал катары колдонуу менен, 3b кошулмасын түзүү үчүн Льюис реагенти менен стереоселективдүү шакекче ачуу реакциясы жүрөт, андан кийин ал Suzuki реакциясына, силанизациядан коргоого, орун алмаштырууга жана коргоодон ажыратууга дуушар болуп, жалпысынан болжол менен 54% негизги аралык 2b продуктуну алууга мүмкүндүк берет. Ыкма төмөндө көрсөтүлгөн (5-сүрөт):
CN116768938A патентинде негизги аралык 2a даярдоо ыкмасы сүрөттөлөт: карбонил кошулмасын (4a) баштапкы материал катары колдонуп, 1-аралык продукт калыбына келтирүү, TIPS коргоосу жана 2,3-дифторбромобензол менен реакция аркылуу даярдалат. 1-аралык продукт FeⅡ/EDTA комплекстештирүүчү катализаторунун таасири астында асимметриялык калыбына келтирүү-аминдөө реакциясына кирет, андан кийин негизги аралык 2a продуктуну алуу үчүн 20% суулуу аммиак менен аммонолизге дуушар болот (6a-сүрөт).
Башка адабиятта (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), негизги аралык 2b даярдоо ыкмасы сүрөттөлгөн: 2-кошулманы чийки зат катары колдонуу менен, негизги аралык 2b AlⅢ/EDTA катализи аркылуу алынат. Ыкма төмөнкүдөй (6b-сүрөт):
CN116640811A/CN116083385A патенттери 2a/2b негизги аралык продуктуларын даярдоо ыкмасын сүрөттөйт: 1/2 кошулмасын баштапкы материал катары колдонуу менен, 2a/2b негизги хиралдык аралык продуктулары бир баскычтуу трансаминаза реакциясы аркылуу түз алынат. Бул процесс кыска синтетикалык кадамга гана ээ болбостон, 2a/2b негизги аралык продуктуларынын хиралдык селективдүүлүгүн жана түшүмдүүлүгүн бир топ жакшыртат. Андан тышкары, даярдоо ыкмасы жеңил реакция шарттары жана өнөр жай өндүрүшүнүн талаптарына жооп берген коопсуз кийинки иштетүү операциялары менен мүнөздөлөт (7-сүрөт).
Хиралдык спирт кошулмасы 4b негизги хиралдык амин аралык продуктуларынын 2a/2b прекурсору болуп саналат. Учурда жалпыга жеткиликтүү синтетикалык жолдор эки категорияга бөлүнөт: химиялык жана хемоферменттик.
Адабияттарда (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), баштапкы изилдөөнү жүргүзгөн компания 4bди асимметриялык калыбына келтирүү аркылуу синтездөө жолун сүрөттөгөн: диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) баштапкы материал катары колдонулуп, ортоңку 4a Дикмандын циклдештирүү жана декарбоксилдөө реакциясы аркылуу алынган, андан кийин хиралдык спирт кошулмасы 100% жана ee≥99,9% конверсиясы менен Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ металл катализаторун колдонуп, асимметриялык калыбына келтирүү аркылуу синтезделген (8-сүрөт).
Башында, изилдөө компаниясы CN102066358B патентинде дикетон кошулмасынын (4a) ферменттик ыкма менен 4b чейин калыбына келтирилгенин айткан, бирок реакция жөнүндө так маалымат берген эмес; кийинчерээк адабиятта (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) кетон редуктаза ES-KRED-119 катализинин астында дикетон кошулмасынын реакциянын түшүмдүүлүгү 81% жана ee мааниси 99,2% менен 4b чейин калыбына келтирилгени кабарланган (9-сүрөт).
Жогорудагы ферменттик ыкмада колдонулган кетон редуктаза ES-KRED-119 Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd компаниясынан сатылып алынган. Shangke Biopharmaceutical компаниясы CN202410502187.9 патентинде ферментти өзгөрткөн жана субстраттын концентрациясы 100 г/лге жетиши мүмкүн.
Ферменттик асимметриялык калыбына келтирүү хиралдык спирт кошулмаларын синтездөө үчүн өнөр жайлык талаптарга жакшыраак жооп берет (4b). Кийинки изилдөөлөр катализаторлорду жакшыртууга же кетон редуктазаларын скринингдөөгө жана оптималдаштырууга багытталган, алар бул жерде кеңири талкууланбайт.
[2] ЛИХИ ДЭВИД К., ФАНГ Й., ЧАН КОЛЛИН ж.б. CGRP рецепторунун антагонисти циклогептапиридинди өндүрүү ыкмасы: АКШ 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивен, Ян Гунчао, Чжан Вэй ж.б. Римегепантты жана анын аралык продуктуларын синтетикалык жолдор менен алуу: Кытай, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хе Лингюнь, Чен Бинхуэй, Юй Ян. Римексамдын темир катализаторун жана аралык продуктусун даярдоо ыкмасы: Кытай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Вэйкан. CGRP рецепторунун антагонисти Ремегапандын фторлонгон хиралдык бөлүгүн асимметриялык каталитикалык аминдөө ыкмасы аркылуу синтездөө технологиясы боюнча алдын ала изилдөө [J]. Чжэцзян химия өнөр жайы, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хэ Линюн, Чен Бинхуй, Ю Ян. Rimexam intermediate даярдоо ыкмасы: Кытай, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ма Юлей, Цзяо Сюэчен, Ван Зуцзянь ж.б. Модификацияланган трансаминазаны колдонуу менен негизги полимердик аралык продуктулардын жогорку натыйжалуу синтези [J]. Органикалык процесстерди изилдөө жана иштеп чыгуу, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвид К. Лихи, Ю Фан, Лопа В. Десай жана башкалар. CGRP антагонисттеринин натыйжалуу жана масштабдуу энантиоселективдүү синтези [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Эскертүү: Бул макала Yaozhi.com сайтынан көчүрүлдү. Сүрөттөр жана текст алардын түпнуска авторлорунун автордук укугу менен корголгон. Бул көчүрүү маалыматтык максатта гана берилген жана бул платформанын көз карашын чагылдырбайт. Эгерде сизде мазмун, автордук укук же башка маселелер боюнча кандайдыр бир суроолор болсо, бул платформада билдирүү калтырыңыз, биз аны мүмкүн болушунча тезирээк чечебиз.
Бардык укуктар корголгон © 2009-2026 YAOZH.COM. Бардык укуктар корголгон. Өнөр жай жана маалымат технологиялар министрлигинин каттоо номери: ICP10200070-3
Интернет аркылуу кошумча наркты жогорулатуучу телекоммуникациялык кызматтарды көрсөтүүгө лицензиянын номери: YuB2-20120028. Интернет аркылуу дары-дармек каражаттары жөнүндө маалымат берүү үчүн квалификациялык сертификат: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi сайттары: Yaozhi.com | Yaozhi News | Yaojhi лекторий | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Компаниянын квалификациялары | Биз менен байланышыңыз
Бардык укуктар корголгон © 2009-2026 YAOZH.COM. Бардык укуктар корголгон. Өнөр жай жана маалымат технологиялар министрлигинин каттоо номери: ICP10200070-3
Жарыяланган убактысы: 2026-жылдын 23-январы